後発品BE試験で留意事項 ～ メーカーに安全管理求める　医薬品医療機器総合機構

医薬品医療機器総合機構（PMDA）は、後発品開発における健康成人を対象とした生物学的同等性試験（BE試験）の安全性確保策に関する考え方をまとめ、製薬団体などにアーリーコンシダレーションを発出した。自殺企図・自殺念慮を含む精神・神経症状や間質性肺疾患、骨髄抑制など重篤な副作用リスクを有する後発品開発が増加していることを踏まえ、健康成人を対象としたBE試験における安全性確保の留意点を整理した。

初めてヒトに投与される成分については試験参加者の安全性確保に関する指針が示されている一方、後発品開発には同様の指針がなかった。このためPMDAは、BE試験の計画立案や試験参加者保護に資する目的で文書を作成した。

アーリーコンシダレーションでは、安全管理体制の検討に当たり、先発品の電子化された添付文書や医薬品リスク管理計画（RMP）などを参照し、最新の安全性情報や注意喚起を踏まえた体制構築を求めた。試験参加者の適格性判断では、臨床検査値などの客観的指標の活用を推奨した。安全管理体制の妥当性を検討する上で、実施可能性や臨床的意義も含めて当該疾患領域の専門家から意見を聴取することも提案している。

また、設定した安全管理体制を適切に運用するため、規定内容や対応手順などを治験実施計画書に記載するよう求めた。

試験デザインについては、一般的な選択・除外基準に加え、先発品の安全性情報に基づき、副作用の既往歴や発現リスクを有する被験者を適切に除外できる基準を設定することを求めた。投薬に当たっては、治験責任医師らが診察や各種検査結果から被験者の健康状態と適格性を確認した上で投与可否を判断することを基本とし、中止基準の設定も必要とした。

さらに、退所時の健康状態確認では、先発品の安全性情報を踏まえた具体的な基準を設定するほか、休薬期間や避妊に関する規定を設けるよう求めた。

試験実施体制では、治験責任医師や治験分担医師の選定に関する留意事項も提示。先発品で報告されている副作用の診断・治療に専門的知識や技術が必要な場合には、必要な要件を満たした医師が関与する体制の構築を求めた。

また、先発品の添付文書で骨髄抑制・血球減少、血栓塞栓症、QT延長、精神症状、自殺関連事象、間質性肺疾患などへの注意喚起がなされている場合については、個別の対応が必要との考え方を示した。

　二重登録防止策が必要‐臨試協・熊谷会長

臨床試験受託事業協会（臨試協）会長の熊谷雄治氏は、「これまで実務の中で行われてきた対応を明文化した点に意義がある」と評価。「現在、多くのBE試験で医学専門家を務めているが、概ね今回の内容に沿った形で運用している」と述べた。

一方、試験参加者の適格性判断に用いる臨床検査値の取り扱いについては、「客観的な指標として活用すること自体は適切」としながらも、「基準値のみを用いた機械的な運用が求められるようになることを懸念している」と指摘。「総合的に判断すべき三つのマーカーのうち、一つでも基準値を外れた場合に一律に除外するような運用が助長されかねない」とし、慎重な判断が必要との考えを示した。

また熊谷氏は、今回の文書で試験参加者が同時期に複数施設のBE試験へ重複登録する「二重登録」対策への言及がなかったことにも疑問を呈した。BE試験実施施設の臨試協への入会が進み、被験者照合システムの対象施設は拡大しているものの、「臨試協のデータベースによる照合で確認される二重登録の割合は依然2～3％で推移している」と説明。「二重登録防止に向けたさらなる対策が必要ではないか」と訴えた。